Nuevos avances en el tratamiento específico de la enfermedad de Chagas

Aunque la relevancia del tratamiento antiparasitario en el manejo de la enfermedad de Chagas en la fase aguda es plenamente aceptada, su relevancia en la fase crónica ha sido motivo de controversia. Sin embargo, recientes estudios sobre la patogénesis de esta dolencia han llevado a un consenso creciente en el sentido de que la eliminación del agente etiológico, Trypanosoma cruzi, de los pacientes infectados seria un requisito necesario y suficiente para frenar la evolución de la enfermedad en todas sus fases y evitar sus serias consecuencias a largo plazo. Desafortunadamente, los tratamientos específicos actualmente disponibles para esta parasitosis (nifurtimox y benznidazol) poseen una eficacia limitada en la fase crónica y frecuentes efectos colaterales indeseables, que pueden llevar a la interrupción del tratamiento. Actualmente se adelantan varios nuevos enfoques para el tratamiento específico de la dolencia, basados en el notable avance de nuestro conocimiento de la bioquímica y fisiología del T. cruzi en los últimos 25 años, que prometen ser mucho más eficaces contra el parásito y tolerables para el paciente. Entre los agentes más prometedores se encuentran inhibidores específicos de la biosíntesis de ergosterol, específicamente nuevos derivados triazólicos que bloquean la C14α demetilasa de esteroles. Entre los agentes más avanzados de este tipo están el posaconazol (Schering-Plough), recientemente registrado en EUA y la UE como antimicótico sistémico y el ravuconazol (Eisai Chemical Company). Tales compuestos pueden entrar en pruebas clínicas en pacientes con enfermedad de Chagas a corto plazo (5 años). Otros compuestos que podrían entrar en desarrollo clínico en la próxima década, incluyen inhibidores de proteasas específicas del parásito (cruzipaína) y bisfosfonatos, inhibidores de la enzima farnesildifosfato sintetasa y/o hexoquinasa del parásito. Finalmente, enfoques quimioterapéuticos más recientes incluyen inhibidores de la tripanotión reductasa, hipoxantina-guanina fosforibosil-transferasa, prenil-transferasa de proteínas, biosíntesis de fosfolípidos e inhibidores de la biosíntesis de ergosterol que actúan a nivel de escualeno sintetasa y oxidoescualeno ciclasa. Tales compuestos también han iniciado desarrollo preclínico, pero su desarrollo clínico se estima en el medio o largo plazo (10 a 15 años).

Although the importance of antiparasitic treatment for the management of acute phase Chagas disease is widely accepted, its relevance in the chronic phases remains controversial. Recent studies about the pathogenesis of this disease have brought certain consensus in the sense that the elimination of the etiological agent, Trypanosoma cruzi, in infected patients is required and sufficient to stop the evolution of the disease in all its phases and to avoid serious, long-term consequences. Unfortunately, the specific treatments actually available against this parasite (nifurtimox and benznidazol) have limited efficacy in the chronic phase, and frequently have undesirable side effects that can interrupt or limit their use for treatment. Over the last 25 years, notable advances in our knowledge about the biochemistry and physiology of T. cruzi have led to several new perspectives for treating Chagas disease that promise to be both more effective against the parasite and more tolerable for patients. Among the most promising new treatments are agents that specifically inhibit the biosynthesis of ergosterol and new derivatives called triazolic that block the C14 sterol αdemethylase. Among these more advanced agents, is posaconazole (Schering- Plough), that has been recently registered in Europe and the United States as systemic antimycotic and also ravuconazole (Eisai Chemical Company). These compounds will enter into clinical trials with Chagas patients in the near future (about 5 years). Other drugs that could enter the clinical development process within the next decade include protease inhibitors specific to the parasite (cruzipain) and biphosphonate, inhibitors of the farnesyl-diphosphate synthetase enzyme and/or hexoquinase of the parasite. Finally, novel chemotherapeutic approaches include inhibitors of: tripanotion reductase, hypoxanthine guanine phosphorybosil-transferase, prenyl-transferase proteins, biosynthesis of phospholipids and of ergosterol biosynthesis that act at the level of squalene synthetase and oxidosqualene cyclase enzymes. These products are also in the preclinical development phase, but their timeline is expected to be medium or long term (10 to 15 years).